La chiesa di San Domenico sorge sull’area dove, nel 1243, i frati di San Domenico erigono la chiesa di San Matteo, con la facciata a ovest e il lato meridionale lungo il canale della Cerca (che allora passava scoperto dove si trova l’attuale via delle Belle arti), e un piccolo convento annesso. Alla fine del XIV secolo la chiesa viene ampliata e, nel 1451, consacrata a San Domenico. Nel XVI secolo la chiesa comprende diverse cappelle e può ospitare trecento frati e duecento persone di servizio. Nel convento è anche attivo il Santo Uffizio.

La venuta degli Estensi a Modena comporta la crescente importanza del tempio, che, vicino alla residenza ducale, è considerato chiesa di corte, tanto che, nel 1620, il duca Cesare fa erigere un cavalcavia tra il castello e la chiesa per avervi un accesso più comodo. Gli stessi banchi hanno incisi i nomi dei nobili, assegnati secondo rigorose gerarchie di corte. Il progressivo ampliarsi del Palazzo ducale nel XVII secolo rende esteticamente disarmonica la presenza della chiesa, la cui abside rivolta verso est – ossia verso l’attuale via Tre febbraio 1831 – è troppo vicina al torrione occidentale della residenza estense. Negli anni 1707-1708 viene dunque demolita la chiesa e ricostruita con la facciata verso sud, come quella del Palazzo ducale, su progetto dell’architetto Giuseppe Antonio Torri. Il nuovo edificio viene aperto al culto nel 1731 e nel 1786, dopo l’abolizione del Tribunale dell’Inquisizione, i locali fino ad allora occupati dal Santo Uffizio vengono adibiti a Scuola di Belle arti. In più, nel periodo napoleonico, la parte di convento prospiciente Terranova (l’attuale via Cavour) viene ceduta alla Prefettura del Dipartimento del Panaro (oggi sede dell’Archivio di Stato) e, successivamente, vengono ridotti gli spazi intorno alla chiesa. Nel 1815 viene chiuso il passaggio sotterraneo che collegava il palazzo alla chiesa e viene sostituito da un cavalcavia coperto.

Durante la Seconda guerra mondiale, la chiesa è gravemente colpita da un bombardamento che ne danneggia la parte absidale, ricostruita nel dopoguerra.

Dopo sette secoli di permanenza a Modena, nel 2001 i domenicani, rimasti solo in quattro, lasciano il convento per trasferirsi in altri monasteri.